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降尿酸藥物盤點 | 新藍海:URAT1+GLUT9雙靶抑制劑

文章出處:原創 人氣:183 發表時間:2025-05-30
  全球范圍內,高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)與痛風(Gout)的發病率持續攀升。據預測,至2030年我國HUA患者將達2.39億,痛風患者將突破5220萬,疾病負擔顯著增加。
  HUA本質為嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙導致的代謝綜合征,且很大一部分的HUA患者將進展為痛風,其特征性病理改變包括單鈉尿酸鹽晶體沉積引發的急性關節炎、痛風石形成及腎臟損害。
  目前,痛風仍無法完全治愈,其治療包括急性發作期治療和長期治療。急性發作期治療以控制炎癥和消除疼痛為主要目的,常用藥物為非甾體抗炎藥、皮質激素和秋水仙堿,但此類藥物并不能從根本上降低血尿酸水平,降尿酸治療(ULT)仍為HUA/痛風的一線療法。

圖源網絡

  當前臨床治療仍面臨兩大困境:
  1.傳統降尿酸藥物(如別嘌醇、苯溴馬隆)具有藥物局限性,存在嚴重不良反應風險(如超敏反應、肝毒性);
  2.難治性痛風(Refractory Gout)患者缺乏有效治療手段。
  基于作用靶點的差異,目前國內及國外在研與在售的各種新型降尿酸藥物可分為以下類別:
  黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)藥物
  XOI通過精準抑制黃嘌呤氧化酶(XO)的活性,有效阻斷次黃嘌呤向尿酸的轉化,從而實現顯著的降尿酸效果,是目前痛風治療中的常用藥物,主要包括別嘌醇(Allopurinol)和非布司他(Febuxostat)。別嘌醇價格低廉,但對亞洲人群易攜帶HLA-B*58:01基因存在嚴重超敏反應,非布司他療效佳但價格稍貴且存在潛在心血管風險。
  正在進行臨床的XOI藥物包括:

尿酸轉運蛋白1(URAT1)抑制劑藥物

  1.苯溴馬隆(Benzbromarone)由法國Labaz公司(現屬賽諾菲-安萬特)原創研發,作為全球首個URAT1抑制劑,于1971年首次上市。盡管在白種人中曾有引發爆發性肝壞死的報道,導致其在歐洲多國撤市,但在亞裔人群中,此類不良反應極為罕見。因此,苯溴馬隆仍被我國推薦為一線降尿酸治療藥物,為眾多患者使用。
  2.雷西納德(Lesinurad)于2015年獲得FDA批準上市,但隨后因急性腎衰竭風險升高,被FDA發布黑框警告,并于2019年在美國停止銷售,其安全性問題引發了廣泛關注,雷西納德暫未在中國上市。
  3.多替諾雷(Dotinarud)于2020年在日本首次上市,2024年在中國獲批上市(商品名:優樂思®)。作為中國首個獲批的高選擇性URAT1抑制劑,多替諾雷可能具有血管保護作用,并且適用于輕中度腎功能損傷患者,為高尿酸血癥患者的治療提供了更安全、更有效的選擇。
  URAT1靶點作為近年來最熱門的研究領域,多項1類創新藥及2類改良藥正處于臨床研究階段,有望為未來高尿酸血癥的治療帶來更多突破性進展。
  國內目前正在開展臨床的藥物信息如下:

尿酸氧化酶類藥物

  尿酸氧化酶類藥物通過將尿酸催化氧化為更易溶于水的尿囊素,從而加速其排泄,為難治性痛風患者提供了全新的治療思路。普瑞凱希注射液(Krystexxa)作為該類藥物的代表,已在歐美國家成功上市,但暫時未在國內上市。
  該類藥物價格昂貴,且反復使用后易產生耐藥性,目前該機制藥物研發重點在于解決抗藥物抗體的形成,降低藥物的免疫原性,在研新藥如下表所示:

雙通道降尿酸藥物

  雙通道降尿酸藥物通過同時作用于尿酸生成和排泄兩條關鍵通路,實現了協同增效的治療效果。目前本品類藥物較少且均未上市。

尿液堿化藥物

  尿液堿化藥物通過調節尿液的酸堿度,使其偏向堿性,從而增加尿酸在尿液中的溶解度,減少尿酸結晶的形成,降低尿酸結石的風險,同時促進尿酸的排泄。目前臨床使用較多的包括枸櫞酸制劑和碳酸氫鈉類制劑,在研藥物包括:

其他藥物

  抑制尿酸生成方面,出現了一類嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑藥物,抑制PNP能減少次黃嘌呤的產生,隨后減少黃嘌呤和尿酸鹽的產生。烏地辛(BCX4208)屬于此類藥物,與別嘌醇聯用時具有協同作用,目前正在開展Ⅱ期臨床試驗。
  此外,還有針對痛風的抗炎鎮痛藥物,此類藥物可抑制NLRP3炎癥小體的激活,減少痛風發作,包括白細胞介素-1β(IL-1β)抑制劑、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑及靶向NLRP3的抑制劑等。目前該類藥物最高研發階段為III期臨床試驗,暫未有相關藥物以痛風適應癥上市。
  高尿酸血癥及痛風治療的創新突破
  由中南大學與長沙晶易醫藥科技股份有限公司聯合自主研發的1類降尿酸創新藥XRF-1021,是一種新型小分子URAT1和GLUT9雙靶抑制劑。臨床前研究結果表明,該藥物靶點明確、療效確切,具有良好的安全性以及高效益/風險比,未來具有廣闊的臨床應用前景。
  高尿酸血癥及痛風治療領域正迎來前所未有的變革,眾多創新藥物的研發與臨床推進,痛風治療已邁入新時代。
  據弗若斯特沙利文分析,預計到2030年的全球及中國市場將分別達到77億美元和108億元人民幣。可以預見,在未來幾十年,高尿酸血癥及痛風的治療將存在巨大的市場需求。我們期待更多突破性成果的出現,為患者帶來更優質、更安全的治療方案!

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  參考文獻:
  中華醫學會內分泌學分會.中國高尿酸血癥與痛風診療指南(2019)[J].中華內分泌代謝雜志,2020,36(1):1-13.
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