播五月开心婷婷欧美综合_亚洲av午夜成人片动漫番_日本久久综合网_夜色资源网站ye321_新版天堂资源中文www官网_国产精品嫩草影院免费

您好!歡迎來到長沙晶易醫藥科技股份有限公司官網

服務熱線: 156-1618-5772

  • 長沙晶易醫藥科技股份有限公司
  • 咨詢熱線: +86-15616185772
  • 公司地址:長沙市高新區麓天路28號五礦·麓谷科技產業園

晶易動態

貼膏貼劑申報必修:皮膚刺激性與致敏性研究的底層設計思路

文章出處:原創 人氣:547 發表時間:2025-04-21
  貼膏、貼劑具有較高技術難度,其與參比制劑的等效評價十分復雜,需要采取逐步遞進的對比研究開展適宜的藥學、非臨床、臨床研究以支持自研制劑與參比制劑療效一致。
  FDA對經皮給藥系統的監管框架以PK-BE、黏附性及刺激/致敏性為核心,兼顧體外評價與臨床數據,旨在對比療效與安全性。PK-BE可評價體內吸收速度和程度的差異,黏附性是貼劑發揮療效的基礎,直接影響藥物釋放的穩定性和劑量準確性,皮膚作為直接接觸部位,其安全性風險需嚴格評估。
  PK-BE和黏附性研究通常合并開展,并在研究過程中可收集貼膏、貼劑單次給藥的刺激性評分。但單次給藥的刺激性評分,能否充足代表長期用藥或階段性用藥的皮膚刺激性與致敏性?
  本文結合FDA的透皮和局部給藥系統的刺激性和致敏性獨立研究的做法,分析其設計原理及審評要求,以給國內的研究和監管提供參考思路。
  概念解析
  ▍接觸性皮炎
  指通過實驗或臨床觀察,評估某物質(如化妝品、藥品、醫療器械或化學品)在直接接觸皮膚后,是否可能引發皮膚炎癥反應(刺激性或過敏性)。
  ▍刺激性
  物質與皮膚接觸后,因化學、物理或免疫因素引起的非免疫性炎癥反應,通常表現為紅斑、水腫、灼痛或組織損傷,一般局限于接觸部位,短期內出現和消失。
  ▍致敏性
  物質通過反復接觸誘導免疫系統產生過敏反應,主要為T細胞介導的遲發型超敏反應(IV型),通常可表現為丘疹、水泡、劇烈瘙癢,可擴散至非接觸部位,通常延遲出現,緩慢消退。
  評估方法及原理
  ▍總體設計
  總體設計隨機、評估者盲、受試者體內重復,可以選擇參比制劑作為對照藥或不含藥的載體作為對照。黏附性可能因外觀差異難以實現完全的盲態,但皮膚反應評分需要嚴格做到盲態[1]。例如,一項評估Corplex?Donepezil透皮給藥系統(TDS)的皮膚刺激和致敏潛力的研究(NCT03397862)采用了雙盲設計[2]。
  ▍研究流程
  研究流程包括篩選期、21天的誘導期、14~17天的休息期及激發期(貼敷48 h后觀察72 h),對于潛在致敏性者,需要間隔4~8周后,再次激發期[1]。誘導期用于評估多次暴露的皮膚刺激性,激發期用于評估致敏性,為實際臨床使用的安全等效提供數據支持。
  設計原理:
  21天的反復暴露可模擬實際使用情況,觀察皮膚多次暴露的刺激累積效應,并且充分激活免疫系統。參與過敏反應的朗格漢斯細胞需要多次抗原提呈以充分激活T細胞,21天可覆蓋初次致敏和記憶T細胞的形成時間。
  休息期(14~17天)確保T細胞分化成熟,確保記憶細胞穩定存在,并且可避免誘導期殘留炎癥干擾激發期結果(如假陽性)。
  IV型超敏反應(T細胞介導)的峰值在接觸后48~72小時。48小時接觸可覆蓋反應高峰,準確評估遲發型炎癥。觀察時長72小時,可以區別致敏性和刺激性。初次激發后間隔4~8周再次接觸,可驗證免疫記憶是否長期存在。皮膚表皮細胞的生長周期為28天,4~8周間隔確保皮膚免疫系統恢復基線狀態。確保過敏現象僅由記憶細胞響應產生。
  ▍給藥方案與劑量
  考慮需要同時給予受試制劑和對照制劑,需要結合說明書用法用量確認給藥面積(如利多卡因凝劑貼膏、雙氯芬酸依泊胺貼使用1/4貼)。背部、上臂和前臂屈側皮膚有較多樹突狀細胞,以背部為最佳給藥部位。例如多奈哌齊透皮貼說明書用藥部位包括背部、上臀部、大腿外側,但刺激性致敏性研究選擇背部給藥。受試制劑和對照制劑應分布在同一解剖部位對側位置。
  ▍受試者人群及例數
  一般選擇18~65周歲健康的男性和非孕女性,特殊品種應選擇其用藥人群,如雌二醇貼采用絕經期婦女進行試驗。FDA指導原則要求至少200例可評價的受試者[1]。該試驗周期長,脫落風險高,通常按脫落率30%計算,需入組260例左右。
  重點排除受試者[1]:
  妊娠期或哺乳期女性;
  有顯著皮膚疾病或狀況的病史,如特應性體質、銀屑病、白癜風,或已知會改變皮膚外觀或生理反應的情況(例如,糖尿病或卟啉病)
  有會顯著影響免疫反應的病史(例如,原發性或獲得性免疫缺陷,如HIV或艾滋病;過敏性疾病,如過敏性休克、哮喘或全身性藥物反應;腫瘤,如淋巴瘤或白血病;類風濕性關節炎;或系統性紅斑狼瘡)
  有顯著皮膚癌的病史(例如,黑色素瘤或鱗狀細胞癌),淺表且未涉及透皮給藥系統(TDS)應用部位的基底細胞癌除外;
  在研究治療開始前3周內,使用可能會:(1)顯著影響或夸大對T或R產品的反應,或(2)改變對T或R產品的炎癥或免疫反應的藥物或治療(例如,環孢素、他克莫司、全身或局部皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射治療);
  在研究治療開始前72小時內,使用抗組胺藥或在TDS部位使用局部藥物;
  )受試者兩臂/左右背之間皮膚顏色存在明顯差異,或存在皮膚狀況,如應用部位的過多毛發、疤痕組織、紋身、開放性傷口、曬傷或身體穿孔(如紋身、穿耳洞等)可能干擾測試物品的使用、皮膚評估或受試者對透皮給藥系統(TDS)的反應。
  另外,可參考國內《人體皮膚斑貼試驗技術指導原則(征求意見稿)》[3]中受試者的選擇標準。
  ▍評價指標及要求[1]
  FDA推薦采用皮膚反應量表(皮膚反應+其他反應)進行皮膚反應評分,采用黏附性評分表進行黏附情況記錄,評分量表見表1~表3。
  誘導期每次去除TDS后30 min評價,激發期應在移除后30 min、24 h、48 h和72 h評估皮膚反應及是否致敏。
  表1皮膚反應評分表
  表2其他反應評分表
  表3黏附性得分評價表
  刺激性:主要評價指標為平均刺激性評分(MIS),T與R的MIS相比呈現統計學非劣性(非劣界值(NI)為0.20)。另外提供①產生過度刺激反應(綜合刺激性評分>3分)的參與者比例;②受試制劑組產生過度刺激反應的參與者比例不應高于參比制劑組;③在用藥期間,受試制劑組產生的刺激反應時間不應早于參比制劑組出現時間。
  致敏性:主要評價每貼T或R可能過敏的參與者數量和比例及過敏的參與者數量和比例,評估T和R致敏率相當。可能致敏的評價標準:①參與者至少有一個評估時間點出現在激發期制劑移除后24 h以上(例如48或72 h);②參與者在激發期的最后一次評估中的綜合刺激評分至少為2分;③如果參與者完成了兩次激發期試驗,兩次試驗結果需都滿足上述兩條標準。
  黏附性:評價數據用于監測適當激發誘導I/S必要的皮膚接觸的充分性,并不要求進行非劣統計,但需要在研究方案中預先規定使用膠帶或覆蓋物加固任何可脫離TDS的標準。
  總結
  美國是全球唯一要求經皮給藥系統做獨立的膚刺激性與致敏性人體研究的國家,而我國目前還沒有類似的指導原則。
  國家藥品監督管理局藥品審評中心2021年3月發布的《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則(試行)》,提出了逐步遞進的對比研究策略,首先進行仿制藥與參比制劑藥學全面對比研究,并在非臨床安全性研究的基礎上,進行臨床等效性研究,但沒有涉及刺激性和致敏性研究要求。國家藥品監督管理局藥品審評中心2022年5月發布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則》的“結語”中,雖然提及“局部給藥局部起效藥物的臨床試驗中,應特別關注對局部藥代、局部藥效、局部安全性、耐受性等的充分探討”,但該文件也并未涉及具體的刺激性和致敏性研究要求。
  經皮給藥制劑的成分和組成,包括原料藥的性質和(或)經皮給藥材料阻止水蒸氣從皮膚發散的程度,以及其他因素,如環境濕度或皮膚狀態,可能刺激皮膚或導致致敏反應。刺激性和致敏性可能只在少數使用該產品的患者中發生,但即使這種情況發生的頻率很低,不良反應也可能影響數千人。刺激性與致敏性研究對于實際臨床應用具有重要意義,值得我們去探討和研究。
  參考文獻
  [1]FDA.Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry.April 2023 Generic Drugs Revision 1
  [2].NCT03397862.https://clinicaltrials.gov/
  [3]中國食品藥品檢定研究院.人體皮膚斑貼試驗技術指導原則(征求意見稿).2023年4月
  [4]國家藥品監督管理局藥品審評中心.局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則.2022年5月
  [5]國家藥品監督管理局藥品審評中心.皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則(試行).2021年3月
本文TAG:
+86-15616185772
主站蜘蛛池模板: 九九视频精品全部免费播放_国产51人人成人人人人爽色哟哟_全职猎人1999在线动漫免费观看_91好色视频_九色在线网站_超碰97人人草_亚洲成AV人片高潮喷水_黄色成人在线播放 | 免费观看AV在线网站网址_国产精品国产三级国产普通_伊人久久婷婷_中文成人无字幕乱码精品区_国产在线看片免费人成视频_久久无码人妻一区二区三区_日韩3区_成人wwxx视频免费男女 | 亚洲一区二区黄_成人网6969conwww_欧美1页_女人高潮潮叫免费视频_ririai886国产在线观看_蜜桃视频观看麻豆_哥也色视频_99热成人 精品av天堂毛片久久久_99热com_99re在线国产_夜色爽爽影院18禁妓女影院_亚洲国产片在线观看_麻豆91精品91久久久的内涵_最新中文字幕在线资源_日韩中文幕 | 亚洲欧美国产成人综合不卡_YYY6080韩国三级理论久久_欧美www777_久久99精品久久久久婷婷暖_久久久久在线观看_91福利无码国产正在播放_大肉大捧一进一出好爽视频_视频一区二区在线播放 | 91色爱_1100lu永久网址_亚洲AV无码AV男人的天堂_国产日韩一区二区三区四区_天天爱天天做天天爽_98久久_亚洲黄色小说图片_在线观看瑟瑟 | 欧美精品欧美精品系列c_国产a一级毛片_少妇人妻系列无码专视频区_韩日av网站_色婷婷久久久久swag精品_JULIA无码中文字幕一区_日日骚视频_能在线看的av | 欧美日韩色片_国产免费色_国产肉体XXXX裸体137大胆_日本黄色片一区二区_亚洲欧美熟妇综合久久久久_男人扒开女人的腿做爽爽视频_午夜国产成人久久精品_久久精品亚洲综合专区 | 日韩av视屏_久久麻花精品一二三区_99福利影院_国产激情精品久久久第一区二区_奇米在线_女女女女擦bbb毛片_日本天堂在线播放_www日韩 | 黑巨人与欧美精品一区_殴美在线一区二区不卡_极品美女扒开粉嫩小泬图片_少妇系列之白嫩人妻_欧洲色网站_高清自拍亚洲精品二区_日本免费a∨_有坂深雪在线xx99av | 四虎影视国产精品免费久久_农村黄a三级三级三级_天堂亚洲AV在线观看_水莓100在线视频_亚洲人成网站在线播放无码_人人性人人爱_无码高潮爽到爆的喷水视频_国产华人av导航 | 99在线免费观看_亚洲一区二区无码偷拍_很很鲁很很很鲁在线视频播放_免费成人网在线观看_91av视频网站_厨房挺进紧致班主任少妇_特警新人类国语免费高清在线观看_日韩中文在线 | www.久_国产成人在线网址_小视频在线看_91视频免费看片_欧美裸体XXXX极品少妇_免费国产精品视频_草逼网页_99热中文 | 国产精品亚洲欧美大片在线观看_色偷偷wwww88888_日本伦理一区_91av网站在线观看_国产精品无码高清在线_97香蕉久久国产超碰青草软件_CHINESE熟妇与小伙子MATURE_亚洲二页 | 久久久精品人妻一区二区三区蜜桃_美女视频在线观看黄_大地8在线观看免费影视大全_999人在线精品播放视频_日韩视频一二区_亚洲同人在线播放_天堂精品在线_午夜国产精品成人 | 亚洲成色WWW久久网站夜月_久久久久久久久久久久国产_日本成人午夜视频_成人夜色视频网站在线观看_成本人h片动漫网站在线看_精品久久高清_91精品国产色综合久久久蜜臀_av伊人天堂 | 狠狠操综合_99热这里只有精品5_国产aⅴ精品_日本在线视频www色_97夜夜澡人人波多野结衣_欧美一级一区二区三区_国产精品自拍系列_日韩精品免费综合视频在线播放 | 国产一区二区影视_不卡一区在线_西西人体大胆啪啪实拍_一级黄色aaaa_国产中文字幕在线看_欧美一区=区_中文字幕亚洲高清_国产原创三级 | 亚洲AV无码AV有码AV_国产精品99蜜臀久久不卡二区_欧美a网站_www.youjizz在线_大伊香蕉精品一区视频在线_亚洲专区在线视频_一二三四在线视频_韩国一级淫片免费看 | 久久综合久久受_日韩成人不卡_精品国产一区二区精华_怡春院快播_a级黄色毛片_亚洲福利精品_成人视屏网站_久久91精品国产91久久 | 久久免费成人网_欧美一级黄_日韩色在线_成人免费一级视频_麻豆资源在线观看_性爱在线免费视频_亚洲第一视频区_国产美女午夜福利久久 | 欧美日韩一区在线播放_亚洲高清人人爽夜夜爽AV毛片_亚洲成在人线aⅴ免费毛片_亚洲区一区二区_欧美破苞系列二十三_国产初高中生视频在线观看_午夜性又黄又爽免费看尤物_国产精品亚洲第一区在线暖暖韩国 | 国产午夜成人无码免费看不卡_精品va天堂亚洲国产_日日干日日干_久久国产人妻一区二区_成人午夜精品无码区久久_国产激情一区二区三区_欧洲美女与动zooz_亚洲国产精品SSS在线观看AV | 国产91足控脚交在线观看_午夜精品久久久久久久99热蜜臀_免费日p视频_亚洲人成无码网站_国产精品久久久久久久新郎_国产www在线_国产一女三男3p免费视频_久久久精品成人 久久成人精品一区二区三区_中文字幕V亚洲日本在线_精品无码久久久久久久动漫_成年午夜无码AV片在线观看_91色精品_一个人看的视频www免费_国产肉丝袜在线观看_中文字幕av播放 | 国产精品一区免费在线_欧美一级黄色毛片_一个人看的www高清免费视频_污污污污污污污网站污_正在播放亚洲一区_黄色一级生活片_日韩在线免费不卡_欧美福利在线 | 中文字幕久久熟女人妻av免费_h漫在线观看_www.天天干.com_99热最新网址_国产AV无码专区亚洲AV麻豆_99成人精品视频_成熟女人色惰片免费视频_久久亚洲综合色一区二区三区 | 亚洲精品美女久久久久网站_欧美艳星NIKKI激情办公室_色妞网欧美_国产激情久久久_色黄av_成人免费8888在线视频_日日噜噜夜夜狠狠视频_JIZZ性欧美2 | 日韩av黄色网址_久久99国产精品一区二区_国产自在自线午夜精品视频在_韩国久草_91爱网_免费看成人毛片无码视频_娇喘抽搐高潮喷水A片免费观看_亚洲国产精品久久久久久女王 | 久久久亚洲欧洲日产国码二区_在线看片无码永久免费aⅴ_一级草逼片_91精品播放_毛片视频在线免费观看_91伊人影院_成人免费色_av色久 | 天堂中文官网在线_国产成人自拍视频在线观看_最近中文字幕一区二区_大屁股熟女一区二区三区_热热av_宝贝好紧好爽再搔一点试视频_天天躁日日躁狠狠躁婷婷_天天操夜夜噜 | 青青草国产精品一区二区_亚洲九九九_成人福利视频在线_久久人妻无码一区二区三区_一本无码中文字幕手机在线_嫩草研究院在线观看_老司机免费_成人乱淫av日日摸夜夜爽节目 | 少妇无内裤下蹲露大唇_人人草人人射_日本福利小视频_97精产国品一二三产区_成人免费网站在线观看视频_2023天天射天天干_狠狠爱亚洲综合久久_黄色成年网站 | 欧美日韩在线视频播放_成人国产1314www色视频_粗大猛烈进出白浆视频_懂色av一区二区三区免费观看_亚洲看片_免费人成自慰网站_天堂网在线观看视频_亚洲激情视频在线观看 | 欧美大码少妇_超碰一区二区_狠狠久久精品中文字幕无码_久久综合射_亚洲精品无码成人AAA片_色wwww全部免费_免费毛片一级_希岛爱理aⅴ在线中文字幕 | 九七午夜剧场福利写真_两性色黄视频在线观看_男ji大巴进入女人的视频免费看_亚洲永久免费_久久久线视频_国产麻豆影院_97爱爱视频_日本一级黄色大片 | 看全色黄大色黄女片_亚洲欧洲日产国码综合在线_99精品自产国偷产在线_国精品**一区二区三区在线蜜桃_亚洲91p_欧美日韩在线精品_538久久_欧美国产精品久久久久久免费 | jizzjizz欧美69巨大_久久青色_日韩一区二区三区精品视频第3页_久久九七_国产精品久久毛片A片_日韩精品中文字幕在线_97久久精品久久免费观看_天堂在线资源中文在线观看 | 精品一二三四视频_天堂8在线天堂资源BT_草操视频_久久www免费人成看片小草_五月婷婷六月丁香欧美综合_精品二区一国产va在线观看_青青草免费观看视频_极品尤物一区二区三区 | 国产成人情侣激情视频_chinesepronhdvideos国产91_欧美成人永久免费a片_黄片国产精品视频_成人乱人乱一区二区三区_男同GAY片AV网站猛男调教_yy6080久久伦理一区二区_国产丝袜精品视频 | 无码精品AV久久久免费_亚洲jizzjizz少妇_欧美性猛交xxxx免费看蜜桃_91蜜桃在线观看_狠狠操她_在线日韩_在线播放一区二区精品视频_国产做受18~20岁A片 | 黑人狂躁日本妞hd_亚洲欧洲日产国码无码_日韩一区二区a片免费观看_久久之久久_日本va在线视频播放_欧美日韩欧美_在线免费观看国产_自拍偷拍99 | 日韩第2页_中文字幕欧美激情_中国嫩模一级毛片_国产美女在线播放_日本在线看片免费人成视1000_www嫩草_自拍偷拍一区二区三区四区_爱射综合网 一二三四视频社区在线播放中国_91视频免费在线看_色妹子综合网_亚洲中文字幕无线无码毛片_天天操狠狠操_a在线视频观看_日本xxxⅹ18一20岁_www.91精品视频 |